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    • 专利摘要:
    本發明係說明製備3,4-二氯-N-(2-氰基苯基)-5-異噻唑-羧醯胺之方法，其係藉著a)將3,4-二氯異噻唑-5-羰基-氯化物與蒽呢醯胺(anthranilamide)，如果適當，於酸受體存在下進行反應，且b)然後將所形成之N-[2-(胺基羰基)苯基]-3,4-二氯-5-異噻唑羧醯胺與二烷基甲醯胺及亞硫醯氯或光氣之混合物作為脫水劑進行反應。至少部份反應可在醋酸甲酯、醋酸乙酯或其混合物作為稀釋劑存在之下進行。於反應進行及單離作用時可存有醇。
    公开号:TW201300364A
    申请号:TW101131205
    申请日:2006-07-27
    公开日:2013-01-01
    发明作者:Himmer Tomas
    申请人:Bayer Cropscience Ag；
    IPC主号:C07D275-00
    专利说明:
    製備3,4-二氯-N-(2-氰基苯基)-5-異噻唑羧醯胺之方法
    本發明係關於可用作為具有殺微生物特性之活性化合物3,4-二氯-N-(2-氰基-苯基)-5-異噻唑羧醯胺之新穎製備及單離的方法。
    當3,4-二氯異噻唑-5-羰基氯化物與2-氰基苯胺進行反應時獲得通式(I)之3,4-二氯-N-(2-氰基苯基)-5-異噻唑羧醯胺係為已知(參閱WO 99/24413)。該方法具有作為啟動物質所需之2-氰基苯胺僅能以複雜的合成法獲得的缺點：因此，例如，必須首先將蒽呢醯胺(anthranilamide)於二甲基甲醯胺存在之下與光氣進行反應，且然後於第二步驟中，將第二反應中所形成之N-2-氰基苯基-N',N'-二甲基甲銤氫氯化物與醋酸鈉於水性介質中處理(參閱，DE-A 2 115 624及DE-A 2 115 625)。
    再者，說明於WO 99/24413中的製法亦具有必須藉由複雜的反應方法將產物單離出來的缺點(參閱，WO 99/24413之實例1)。
    再者，已知3,4-二氯-N-(2-氰基苯基)-5-異噻唑羧醯胺可藉著a)將式(II)之3,4-二氯異噻唑-5-羰基氯化物
    與式(III)之蒽呢醯胺 於酸受體存在下及對質子具惰性的稀釋劑存在之下進行反應且b)然後將所形成式(IV)之N-[2-(胺基羰基)苯基]-3,4-二氯-5-異噻唑羧醯胺
    與脫水劑，如果適當於另外的對質子具惰性的稀釋劑(參閱，WO 2004/002968)存在之下進行反應而獲得。
    已知於WO 2004/002968中任意經鹵化之芳族烴類，例如甲苯或氯苯，再者經氯化的烴類，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或三氯乙烷，及另外的醯胺類，例如二甲基甲醯胺及二甲基乙醯胺係提及為進行該方法之二個步驟較佳的適當稀釋劑。
    然而，使用所提之稀釋劑亦會造成各種不利。因此，經氫化之烴類，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或三氯乙烷由於其等之毒性潛力而為只能以相對高技術經費操作的溶劑。如果反應係在任意經鹵化之芳族烴類，例如甲苯或氯苯中進行，則增加式(V)之N-[2-(N'-甲醯基-胺基羰基)苯基]-3,4-二氯-5-異噻唑羧醯胺之形成為不想要的污染產物之副產物。
    此外，此等稀釋劑中之反應需要增加量之脫水劑。
    如果所用的稀釋劑為二甲基甲醯胺，則該副產物生成之數量明顯降低；然而，即使此處亦不可能完全避免形成。此外，由於此等二烷基醯胺例如二甲基甲醯胺或二丁基甲醯胺為相對高價的溶劑而不利使用。結果，於經濟性製法時需至少部份回收二烷基醯胺溶劑，但由於二烷基醯胺溶劑之特性(例如完全或部份與水溶混；沸點高)及需要相當高成本之其他技術花費而不易。
    因此，需要容許製備產量佳含有相當降低量式(V)之N-[2-(N'-甲醯基胺基羰基)苯基]-3,4-二氯-5-異噻唑羧醯胺雜質之3,4-二氯-N-(2-氰基苯基)-5-異噻唑羧醯胺，無需使用大量過量二烷基醯胺作為稀釋劑之經改良的方法。
    根據本發明，業已發現當醋酸甲酯、醋酸乙酯或其混合物作為溶劑使用於方法中時，獲得極佳產量且具有純度相當改良之3,4-二氯-N-(2-氰基苯基)-5-異噻唑羧醯胺。
    因此，第一具體例中，本發明係關於製備式(I)之3,4-二氯-N-(2-氰基苯基)-5-異噻唑羧醯胺的方法， 其係藉著a)將式(II)之3,4-二氯異噻唑-5-羰基氯化物
    與式(III)之蒽呢醯胺(anthranilamide)， 如果適當於酸受體存在下進行反應，且a)然後將所形成之式(IV)之N-[2-(胺基羰基)苯基]-3,4-二氯-5-異噻唑羧醯胺
    與脫水劑進行反應，至少方法步驟b)係在醋酸甲酯、醋酸乙酯或其混合物作為稀釋劑存在之下進行。
    特別佳者為，所用的稀釋劑為醋酸甲酯。
    根據本發明之方法可如一-缽反應，亦即，方法步驟a)及b)係一個立即接著另一個，無需將中間體(IV)單離出來而進行。於該步驟中，特別較佳者為，根據本發明預定的稀釋劑之醋酸甲醋、醋酸乙酯或其混合物亦可用於進行方法步驟a)。
    根據本發明之方法亦可如二-步驟方法進行，亦即，方法步驟a)之後首先將中間體(IV)單離出來，且之後進行方法步驟b)。於該步驟中，至少方法步驟b)係在根據本發明預定稀釋劑之醋酸甲醋、醋酸乙酯或其混合物存在下進行。或者，於該二-步驟方法中，亦可能將根據本發明預定之稀釋劑使用於方法步驟a)及b)二者中。
    根據本發明方法之方法步驟a)，如果適當係在酸受體存在之下進行。
    如果將酸受體用於方法步驟a)中，其宜為第三胺。三甲胺、三乙胺、三丁胺、N,N-二甲基苄胺、吡啶、N-甲基哌啶、N-甲基-嗎福啉、N,N-二甲基胺基吡啶、重氮二環辛烷(DABCO)、重氮二環壬烯(DBN)或重氮二環十一碳烯(DBU)可藉實例提及。
    如果將酸受體用於進行本發明之方法，則酸受體之數量通常為每莫耳3,4-二氯異噻唑-5-羰基氯化物之由0.5至1.5莫耳。此外，當進行根據本發明方法之第一步驟時，一般而言，通常每莫耳式(II)之3,4-二氯-異噻唑-5-羰基氯化物係使用1及1.5莫耳間之式(III)的蒽呢醯胺。
    當進行根據本發明之方法時，溫度可在相當廣大範圍內變化。當進行根據本發明之方法時，溫度通常係在-20及160℃間之範圍內。該方法宜在-10及40℃間，特別佳在0及25℃間，極特別佳在室溫下進行。
    根據本發明方法之方法步驟a)及b)二者宜在相同溫度下進行。然而，或者根據本發明方法之二個方法步驟a)及b)亦可在不同的溫度下進行。本文中，方法步驟a)可在由-20至160℃之溫度下進行。於此情況中，方法步驟b)宜在-10至30℃之溫度下進行。
    方法步驟b)係在脫水劑存在下進行。
    適當的脫水劑宜為選自於下列群組之試劑，包括：二烷基甲醯胺，特別為二甲基甲醯胺及二丁基甲醯胺，與亞硫醯氯、氧基氯化磷、光氣及/或氯亞甲基二甲基銨氯化物之混合物。極特別佳者係使用二甲基甲醯胺或二丁基甲醯胺與亞硫醯氯或光氣之混合物作為脫水劑。
    當進行根據本發明之方法所使用之光氣或亞硫醯氯的數量通常為每莫耳3,4-二氯異噻唑-5-羰基氯化物介於1及6莫耳之間。較佳者係每莫耳3,4-二氯異噻唑-5-羰基氯化物使用2及4莫耳之間。
    當進行根據本發明之方法所使用之二烷基甲醯胺的數量為每莫耳3,4-二氯異噻唑-5-羰基氯化物介於1及4莫耳之間。較佳者為每莫耳3,4-二氯異噻唑-5-羰基氯化物使用介於2及3莫耳之間。
    此外，根據本發明之方法中，根據第一及/或第二方法步驟之反應可在其他稀釋劑存在下進行。進行根據本發明方法之適當其他稀釋劑為所有習用對質子具惰性之有機溶劑。較佳者係使用任意經鹵化的芳族烴類，例如甲苯或氯苯，再者經氯化的烴類，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或三氯乙烷，及再者醯胺類，例如二烷基甲醯胺及二烷基乙醯胺。適合用作為二烷基甲醯胺者為，例如，二甲基甲醯胺，二乙基甲醯胺、二丙基甲醯胺、二丁基甲醯胺或N-甲醯基嗎福啉。較佳者為二甲基甲醯胺及二丁基甲醯胺，特別佳者為二甲基甲醯胺。所用之較佳的二烷基乙醯胺為二甲基乙醯胺。
    當進行根據本發明之方法時，第一步驟中及第二步驟中之反應二者通常係在大氣壓力下進行。然而，亦可在上升壓力下操作。
    進行根據本發明方法之反應時間通常係介於1及24小時之間且主要係依每一情況中之反應溫度及酸受體之選擇及數量及所用之脫水劑而定。較佳的反應時間係介於2及8小時之間。
    根據本發明，現今業已另外發現如果將醇使用於反應及產物之單離作用中，可得到產量極佳及純度相當改良之3,4-二氯-N-(2-氰基苯基)-5-異噻唑羧醯胺。
    因此，於第二具體例中，本發明係關於製備式(I)之3,4-二氯-N-(2-氰基苯基)-5-異噻唑羧醯胺的方法 其係藉著a)將式(II)之3,4-二氯異噻唑-5-羰基氯化物
    與式(III)之蒽呢醯胺， 如果適當於酸受體存在下進行反應，且b)然後將所形成之式(IV)之N-[2-(胺基羰基)苯基]-3,4-二氯-5-異噻唑-羧醯胺
    與脫水劑進行反應，方法步驟b)中所得到的產物係在醇存在之下進行反應及單離。
    並非想要得到形成式(V)之N-[2-(N'-甲醯基-胺基羰基)苯基]-3,4-二氯-5-異噻唑羧醯胺之最終或唯一有效的說明；然而，該副產物僅於反應混合物之水性反應時從相關之先質中形成顯然係可能的(亦參閱：J.萊布舍及A.隆姆勒，實用化學期刊326(1984)311-319)。因此，業已發現可有利地於水性反應之前將粗3,4-二氯-N-(2-氰基苯基)-5-異噻唑羧醯胺與醇混合，因而，N-[2-(N'-甲醯基胺基羰基)苯基]-3,4-二氯-5-異噻唑-羧醯胺之前質轉化成可溶解於醇中的產物。
    用於本發明方法之該具體例的適當醇原則上為一元醇以及二醇。為了可利用性及價格的理由，以使用單羥基的C1-至C6-醇較佳。特別佳者為甲醇及乙醇。
    該含醇之反應法可以各種方式進行。因此，例如，可能將反應混合物予以過濾及可能將所得到的固體先用醇且然後用水清洗。然而，亦可能於反應後將醇加至反應混合物，接著添加水且用空吸法予以過濾。
    由於，原則上產物於反應混合物之酸性條件下亦可能與醇發生不想要的副作用，例如，品納反應(參閱，例如，R.羅杰及D.G.尼爾森，化學回顧61(1961)179-211)，根據第二具體例根據本發明方法的反應法係在由-10至30℃；宜為由0至20℃下進行。
    同理，根據本發明方法之反應法係在相對短的期間內進行。通常，將反應混合物與醇發生作用達由10分鐘至4小時期間；較佳者為由30分鐘至2小時期間。
    根據第二具體例，根據本發明方法進一步的詳細內容，例如有關方法步驟a)及b)之溫度、壓力、化學計算法及過程期間係參考前文第一具體例中所說明者。
    根據本發明，業已另外發現當醋酸甲酯、醋酸乙酯及其混合物於方法中用作為稀釋劑且將醇用於反應中及產物之單離作用時，所獲得之3,4-二氯-N-(2-氰基苯基)-5-異噻唑羧醯胺產量極佳且純度相當改良。
    因此，第三具體例中，本發明係關於製備式(I)之3,4-二氯-N-(2-氰基苯基)-5-異噻唑羧醯胺的方法， 其係藉著a)將式(II)之3,4-二氯異噻唑-5-羰基氯化物
    與式(III)之蒽呢醯胺， 如果適當於酸受體存在下進行反應，且b)然後將所形成之式(IV)之N-[2-(胺基羰基)苯基]-3,4-二氯-5-異噻唑羧醯胺
    與脫水劑進行反應，其特徵在於，至少方法步驟b)係在醋酸甲酯、醋酸乙酯或其混合物作為稀釋劑存在下進行且方法步驟b)中所得到的產物係於醇存在下處理及單離。
    前文根據本發明方法之第一及/或第二具體例中所說明者相同地應用於第三具體例中。
    根據本發明之方法係以許多有利條件而特出。其容許製備產量極佳及純度極高的3,4-二氯-N-(2-氰基苯基)-5-異噻唑羧醯胺。根據本發明之方法可在工業規模上進行而無任何問題。
    說明於下之實例係為更詳細闡明本發明；然而，其等並非用來限制本發明。本文中，所說明的產量應可領會為二方法步驟中之總產量。操作實例及比較實例 實例1
    將119.8克[0.88莫耳]蒽呢醯胺、89.1克[0.88莫耳]三乙胺及175.4克[2.4莫耳]N,N-二甲基甲醯胺(DMF)首先加入1280毫升醋酸甲酯中。於10-20℃時，將含有163.7克[0.756莫耳]3,4-二氯異噻唑-5-羰基氯化物於320毫升醋酸甲酯中之溶液逐滴加入。將混合物於10-20℃下攪拌1小時，且然後將380.7克[3.2莫耳]亞硫醯氯於相同溫度下於30分鐘期間逐滴加入。於20℃下2小時後，將反應混合物過濾出來且將固體在吸濾器(Nutsche)上連續用200毫升醋酸甲酯、200毫升甲醇二次、400毫升水三次及再一次200毫升甲醇予以清洗。乾燥得到198.8克米色固體之下列組成物：97.4% 3,4-二氯-N-(2-氰基苯基)-5-異噻唑羧醯胺(理論值之85.9%)0.43% N-[2-(胺基羰基)苯基]-3,4-二氯-5-異噻唑羧醯胺0.42% N-[2-(N'-甲醯基胺基羰基)苯基]-3,4-二氯-5-異噻唑羧醯胺。實例2
    將7.49克[55毫莫耳]蒽呢醯胺、5.57克[55毫莫耳]三乙胺及11克[150毫莫耳]DMF首先加入80毫升醋酸甲酯中。於10-20℃時，將含有10.2克[47.2毫莫耳]3,4-二氯異噻唑-5-羰基氯化物於20毫升醋酸甲酯中之溶液逐滴加入。將混合物於10-20℃下攪拌1小時，且然後將23.8克[200毫莫耳]亞硫醯氯於相同溫度下於15分鐘期間逐滴加入。於20℃下2小時後，將50毫升甲醇以冷卻加至反應混合物，將混合物攪拌30分鐘且將固體用空吸法過濾出來且，在吸濾器上連續用20毫升水二次及20毫升甲醇一次予以清洗。乾燥得到12.34克米色固體之下列組成物：97.5% 3,4-二氯-N-(2-氰基苯基)-5-異噻唑羧醯胺(理論值之85.5%)0.46% N-[2-(胺基羰基)苯基]-3,4-二氯-5-異噻唑羧醯胺0.37% N-[2-(N'-甲醯基胺基羰基)苯基]-3,4-二氯-5-異噻唑羧醯胺。實例3
    將29.95克[220毫莫耳]蒽呢醯胺、22.26克[220毫莫耳]三乙胺及43.86克[600毫莫耳]DMF首先加入320毫升醋酸甲酯中。於10-20℃時，將含有43.3克[200毫莫耳]3,4-二氯異噻唑-5-羰基氯化物於80毫升醋酸甲酯中之溶液逐滴加入。將混合物於10-20℃下攪拌1小時，且然後將95.2克[800毫莫耳]亞硫醯氯於相同溫度下於2小時期間逐滴加入。然後將混合物於20℃下再攪拌30分鐘，且然後將200毫升甲醇以冷卻加至反應混合物。攪拌30分鐘後，將200毫升水以冷卻加入，且將混合物再攪拌2小時。然後將固體用空吸法過濾出來且，在吸濾器上連續用50毫升水及用50毫升甲醇二次予以清洗。乾燥得到54.8克米色固體之下列組成物：96.75% 3,4-二氯-N-(2-氰基苯基)-5-異噻唑羧醯胺(理論值之88.9%)0.45% N-[2-(胺基羰基)苯基]-3,4-二氯-5-異噻唑羧醯胺0.44% N-[2-(N'-甲醯基胺基羰基)苯基]-3,4-二氯-5-異噻唑羧醯胺。實例4
    將29.95克[220毫莫耳]蒽呢醯胺、22.26克[220毫莫耳]三乙胺及43.86克[600毫莫耳]DMF首先加入320毫升醋酸甲酯中。於10-20℃時，將含有43.3克[200毫莫耳]3,4-二氯異噻唑-5-羰基氯化物於80毫升醋酸甲酯中之溶液逐滴加入。將混合物於10-20℃下攪拌1小時，且然後將95.2克[800毫莫耳]亞硫醯氯於相同溫度下於2小時期間逐滴加入。然後將混合物於20℃下再攪拌2小時，且然後將200毫升甲醇以冷卻加至反應混合物。攪拌30分鐘後，將200毫升水以冷卻加入，且將混合物再攪拌2小時。將固體用空吸法過濾出來且，於吸濾器上連續用50毫升水及用50毫升甲醇二次予以清洗。乾燥得到54.4克米色固體之下列組成物：96.6% 3,4-二氯-N-(2-氰基苯基)-5-異噻唑羧醯胺(理論值之88.1%)0.54% N-[2-(胺基羰基)苯基]-3,4-二氯-5-異噻唑羧醯胺0.35% N-[2-(N'-甲醯基胺基羰基)苯基]-3,4-二氯-5-異噻唑羧醯胺。實例5
    將7.49克[55毫莫耳]蒽呢醯胺、5.57克[55毫莫耳]三乙胺及11克[150毫莫耳]DMF首先加入80毫升醋酸甲酯中。於10-20℃時，將含有10.83克[50毫莫耳]3,4-二氯異噻唑-5-羰基氯化物於20毫升醋酸甲酯中之溶液逐滴加入。將混合物於10-20℃下攪拌1小時，且然後將23.8克[200毫莫耳]亞硫醯氯於相同溫度下於15分鐘期間逐滴加入。於20℃下4小時後，將100毫升水以冷卻於0-5℃加至反應混合物，將混合物攪拌15分鐘且將固體用空吸法過濾出來且，於吸濾器上用異丙醇每次20毫升清洗二次。乾燥後，得到13.39克米色固體之下列組成物：98.1% 3,4-二氯-N-(2-氰基苯基)-5-異噻唑羧醯胺(理論值之88.1%)0.2% N-[2-(胺基羰基)苯基]-3,4-二氯-5-異噻唑羧醯胺0.4% N-[2-(N'-甲醯基胺基羰基)苯基]-3,4-二氯-5-異噻唑羧醯胺。實例6
    將7.49克[55毫莫耳]蒽呢醯胺、5.57克[55毫莫耳]三乙胺及7.31克[100毫莫耳]DMF首先加入80毫升醋酸甲酯中。於10-20℃時，將含有10.83克[50毫莫耳]3,4-二氯異噻唑-5-羰基氯化物於20毫升醋酸甲酯中之溶液逐滴加入。將混合物於10-20℃下攪拌1小時，且然後將11.9克[100毫莫耳]亞硫醯氯於相同溫度下於15分鐘期間逐滴加入。於20℃下4小時後，將100毫升水以冷卻加至反應混合物，將混合物攪拌15分鐘且將固體用空吸法過濾出來且，於吸濾器上，用50毫升水及用異丙醇每次20毫升清洗二次。乾燥後，得到13.35克米色固體之下列組成物：98.1% 3,4-二氯-N-(2-氰基苯基)-5-異噻唑羧醯胺(理論值之87.9%)0.4% N-[2-(胺基羰基)苯基]-3,4-二氯-5-異噻唑羧醯胺<0.05% N-[2-(N'-甲醯基胺基羰基)苯基]-3,4-二氯-5-異噻唑羧醯胺。實例7
    將0.749克[5.5毫莫耳]蒽呢醯胺、0.557克[5.5毫莫耳]三乙胺及1.1克[15毫莫耳]DMF首先加入8毫升醋酸乙酯中。於0℃時，將含有1.08克[5毫莫耳]3,4-二氯異噻唑-5-羰基氯化物於2毫升醋酸乙酯中之溶液逐滴加入。將混合物於0℃下攪拌1小時，且然後將2.38克[20毫莫耳]亞硫醯氯於相同溫度下於15分鐘期間逐滴加入。於0℃下2小時及20℃下2小時後，將10毫升水以冷卻於0℃加至反應混合物，將混合物攪拌15分鐘且將固體用空吸法過濾出來且，於吸濾器上，用20毫升水清洗。乾燥得到1.34克米色固體之下列組成物：97.2% 3,4-二氯-N-(2-氰基苯基)-5-異噻唑羧醯胺(理論值之87.2%)0.2% N-[2-(胺基羰基)苯基]-3,4-二氯-5-異噻唑羧醯胺0.4% N-[2-(N'-甲醯基胺基羰基)苯基]-3,4-二氯-5-異噻唑羧醯胺。實例8
    採取實例4的方法，所不同的是使用的稀釋劑為醋酸乙酯。得到50.9克米色固體之下列組成物：97.0% 3,4-二氯-N-(2-氰基苯基)-5-異噻唑羧醯胺(理論值之82.8%)0.30% N-[2-(胺基羰基)苯基]-3,4-二氯-5-異噻唑羧醯胺0.51% N-[2-(N'-甲醯基胺基羰基)苯基]-3,4-二氯-5-異噻唑羧醯胺。實例9
    將7.49克[55毫莫耳]蒽呢醯胺、5.57克[55毫莫耳]三乙胺及11克[150毫莫耳]DMF首先加入80毫升醋酸甲酯中。於10-20℃時，將含有10.22克[47.2毫莫耳]3,4-二氯異噻唑-5-羰基氯化物於20毫升醋酸乙酯中之溶液逐滴加入。將混合物於20℃下攪拌1小時，且然後將23.8克[200毫莫耳]亞硫醯氯於10-20℃下於15分鐘期間逐滴加入。將混合物於20℃攪拌16小時。然後將固體用空吸法過濾出來且分成兩半。將固體之第一個半份於過濾器上用乙醇每次10毫升予以清洗二次，然後用水每次15毫升予以清洗三次及用10毫升乙醇再清洗一次。乾燥得到4.8克米色固體之下列組成物：97.2% 3,4-二氯-N-(2-氰基苯基)-5-異噻唑羧醯胺0.34% N-[2-(胺基羰基)苯基]-3,4-二氯-5-異噻唑羧醯胺0.31% N-[2-(N'-甲醯基胺基羰基)苯基]-3,4-二氯-5-異噻唑羧醯胺。
    將固體之第二個半份用第三-丁醇相同地處理。所獲得者為4克固體之下列組成物：97.4% 3,4-二氯-N-(2-氰基苯基)-5-異噻唑羧醯胺0.35% N-[2-(胺基羰基)苯基]-3,4-二氯-5-異噻唑羧醯胺0.36% N-[2-(N'-甲醯基胺基羰基)苯基]-3,4-二氯-5-異噻唑羧醯胺。比較實例1
    採取實例5的方法，所不同的是係使用醋酸異丙基酯替代醋酸甲酯。所獲得者為15克米色固體之下列組成物：81.5% 3,4-二氯-N-(2-氰基苯基)-5-異噻唑羧醯胺(理論值之82%)0.3% N-[2-(胺基羰基)苯基]-3,4-二氯-5-異噻唑羧醯胺13.2% N-[2-(N'-甲醯基胺基羰基)苯基]-3,4-二氯-5-異噻唑羧醯胺。比較實例2
    採取實例5的方法，所不同的是反應係在丙酸乙酯中進行。所獲得者為14.5克米色固體之下列組成物：83.5% 3,4-二氯-N-(2-氰基苯基)-5-異噻唑羧醯胺(理論值之81.2%)0.3% N-[2-(胺基羰基)苯基]-3,4-二氯-5-異噻唑羧醯胺13.4% N-[2-(N'-甲醯基胺基羰基)苯基]-3,4-二氯-5-異噻唑羧醯胺。比較實例3
    採取實例4的方法，所不同的是反應係在甲酸甲酯中進行。所獲得者為7.6克米色固體，根據NMR，其具有下列組成物：98% 3,4-二氯-N-(2-氰基苯基)-5-異噻唑羧醯胺(理論值之50%)2% N-[2-(胺基羰基)苯基]-3,4-二氯-5-異噻唑羧醯胺。比較實例4
    將7.49克[50毫莫耳]蒽呢醯胺及5.57克[55毫莫耳]三乙胺及首先加入30克二甲基甲醯胺(DMF)中。於0-5℃下，將含有10.83克[50毫莫耳]3,4-二氯異噻唑-5-羰基氯化物於25克DMF中之溶液逐滴加入。將混合物於0-5℃下攪拌1小時，且然後將8.63克[72.5毫莫耳]亞硫醯氯於相同溫度下於15分鐘期間逐滴加入。於0-5℃下4小時後，將100毫升水加至反應混合物中，且將混合物再攪拌4小時。然後將固體用空吸法過濾出來，用20毫升水清洗一次及用異丙醇每次20毫升予以清洗二次且乾燥。
    所獲得者為14.05克米色固體之下列組成物：96.2% 3,4-二氯-N-(2-氰基苯基)-5-異噻唑羧醯胺(理論值之90.7%)0.5% N-[2-(胺基羰基)苯基]-3,4-二氯-5-異噻唑羧醯胺2.1% N-[2-(N'-甲醯基胺基羰基)苯基]-3,4-二氯-5-異噻唑羧醯胺。比較實例5
    將7.49克[50毫莫耳]蒽呢醯胺、5.57克[55毫莫耳]三乙胺及14.62克[200毫莫耳]DMF首先加入80毫升氯苯中。於20℃時，將含有10.83克[50毫莫耳]3,4-二氯異噻唑-5-羰基氯化物於20毫升氯苯中之溶液逐滴加入。將反應混合物於20℃下攪拌1小時且然後冷卻至0℃，且將23.79克[200毫莫耳]亞硫醯氯於相同溫度下於20分鐘期間逐滴加入。於0-5℃下6小時後，將100毫升水加至反應混合物中且將混合物攪拌15分鐘。將固體用空吸法過濾出來，用異丙醇每次20毫升清洗二次且乾燥。
    所獲得者為14.45克米色固體之下列組成物：48% 3,4-二氯-N-(2-氰基苯基)-5-異噻唑羧醯胺(理論值之46%)52% N-[2-(胺基羰基)苯基]-3,4-二氯-5-異噻唑羧醯胺<0.5% N-[2-(N'-甲醯基胺基羰基)苯基]-3,4-二氯-5-異噻唑羧醯胺。比較實例6
    將7.49克[50毫莫耳]蒽呢醯胺、5.57克[55毫莫耳]三乙胺及14.62克[200毫莫耳]DMF首先加入80毫升氯苯中。於20℃時，將含有10.83克[50毫莫耳]3,4-二氯異噻唑-5-羰基氯化物於20毫升氯苯中之溶液逐滴加入。將反應混合物於20℃攪拌1小時且然後冷卻至10℃，且將23.79克[200毫莫耳]亞硫醯氯於相同溫度下於20分鐘期間逐滴加入。於10℃下6小時後，將100毫升水加至反應混合物中且將混合物攪拌15分鐘。將固體用空吸法過濾出來，用異丙醇每次20毫升予以清洗二次且乾燥。
    所獲得者為13.56克米色固體，根據NMR，其具有下列組成物：92% 3,4-二氯-N-(2-氰基苯基)-5-異噻唑羧醯胺(理論值之84%)2% N-[2-(胺基羰基)苯基]-3,4-二氯-5-異噻唑羧醯胺6% N-[2-(N'-甲醯基胺基羰基)苯基]-3,4-二氯-5-異噻唑羧醯胺。比較實例7
    將7.49克[50毫莫耳]蒽呢醯胺、5.57克[55毫莫耳]三乙胺及11克[150毫莫耳]DMF首先加入40毫升丁腈中。於0-5℃時，將含有10.83克[50毫莫耳]3,4-二氯異噻唑-5-羰基氯化物於10毫升丁腈中之溶液逐滴加入。將混合物於0-5℃攪拌1小時，且將23.79克[200毫莫耳]亞硫醯氯於相同溫度下於20分鐘期間逐滴加入。於0-5℃下5小時及20℃下1小時後，將100毫升水加至反應混合物中且將混合物攪拌15分鐘。將固體用空吸法過濾出來，用異丙醇每次20毫升予以清洗二次且乾燥。
    所獲得者為12.25克米色固體，根據NMR，其具有下列組成物：96% 3,4-二氯-N-(2-氰基苯基)-5-異噻唑羧醯胺(理論值之79%)1% N-[2-(胺基羰基)苯基]-3,4-二氯-5-異噻唑羧醯胺0.4% N-[2-(N'-甲醯基胺基羰基)苯基]-3,4-二氯-5-異噻唑羧醯胺。
    权利要求:
    Claims (9)
    [1] 一種製備式(I)之3,4-二氯-N-(2-氰基苯基)-5-異噻唑羧醯胺的方法， 其係藉著a)將式(II)之3,4-二氯異噻唑-5-羰基氯化物 與式(III)之蒽呢醯胺， 如果適當於酸受體存在下進行反應，且b)然後將所形成之式(IV)之N-[2-(胺基羰基)苯基]-3,4-二氯-5-異噻唑羧醯胺 與脫水劑進行反應，其特徵在於，方法步驟b)中所獲得之產物係在醇存在下反應及單離。
    [2] 如申請專利範圍第1項之方法，其特徵在於方法步驟b)係在醋酸甲酯、醋酸乙酯或其混合物作為稀釋劑存在之下進行。
    [3] 如申請專利範圍第1或2項之方法，其特徵在於該方法無需將中間體(IV)單離出來而進行，且醋酸甲酯、醋酸乙酯或其混合物用作為稀釋劑使用於方法步驟兩者中。
    [4] 如申請專利範圍第1至3項中任一項之方法，其特徵在於反應及單離作用係在醇存在下，於介於-10及30℃間之溫度及/或由10分鐘至2小時期間進行。
    [5] 如申請專利範圍第1至4項中任一項之方法，其特徵在於反應及單離作用係使用C1-至C6-醇進行。
    [6] 如申請專利範圍第1至5項中任一項之方法，其特徵在於第二方法步驟操作中用作為脫水劑之試劑係選自於下列的群組，包括：二烷基甲醯胺與亞硫醯氯、氧基氯化磷、光氣及/或氯亞甲基二甲基銨氯化物之混合物。
    [7] 如申請專利範圍第1至6項中任一項之方法，其特徵在於根據方法步驟a)及b)之反應係在由-20至60℃之溫度下進行。
    [8] 如申請專利範圍第1至7項中任一項之方法，其特徵在於使用於方法步驟b)中之光氣或亞硫醯氯的數量為每莫耳3,4-二氯異噻唑-5-羰基氯化物介於1及6莫耳之間。
    [9] 如申請專利範圍第1至8項中任一項之方法，其特徵在於使用於方法步驟b)中之二烷基甲醯胺的數量為每莫耳3,4-二氯異噻唑-5-羰基氯化物介於2及4莫耳之間。
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    公开号 | 公开日
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    DK1926717T3|2013-05-21|
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    引用文献:
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